Ansiedad, depresión y suicidio en los jóvenes.

Abril de 2021

Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin, Madison. Ned H. Kalin,  https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2020.2102018

De cada 100 adolescentes 32 pueden presentar ansiedad y suicidio es la 2da causa de muerte

Los trastornos de ansiedad y la depresión se encuentran entre las enfermedades psiquiátricas más comunes que afectan a los jóvenes. Los trastornos de ansiedad generalmente comienzan en la infancia, mientras que el inicio de la depresión ocurre con frecuencia más tarde durante la adolescencia o la edad adulta temprana. Estas enfermedades son altamente comorbidas, con ansiedad patológica que precede regularmente al desarrollo de la depresión. Se informa que la prevalencia a lo largo de la vida de los trastornos de ansiedad cuando se evalúa en adolescentes es de hasta el 32% (1), mientras que la prevalencia estimada a 12 meses de depresión mayor en adolescentes es de aproximadamente el 13% (2). Antes de la adolescencia, la incidencia de estos trastornos es la misma entre niños y niñas; sin embargo, a medida que las niñas maduran y atraviesan la pubertad, tienen aproximadamente el doble de probabilidades que los niños de ser diagnosticadas con ansiedad y depresión mayor. Además de causar un sufrimiento considerable y un deterioro del funcionamiento, cuando son graves, estas enfermedades pueden ser potencialmente mortales. Trágicamente, en 2017 se reportaron 6.200 muertes suicidas entre adolescentes y adultos jóvenes estadounidenses de 15 a 24 años de edad (3), y el suicidio es la segunda causa principal de muerte entre individuos de 10 a 34 años de edad (4).

Los riesgos se pueden modificar

Al igual que con otras enfermedades psiquiátricas, los riesgos de desarrollar trastornos de ansiedad y depresión mayor se deben a interacciones entre factores hereditarios y no hereditarios. Se estima que la heredabilidad de la ansiedad y la depresión mayor está entre el 30% y el 40%, dejando una cantidad considerable del riesgo a factores ambientales potencialmente modificables. Los estudios de asociación en todo el genoma con tamaños de muestra cada vez más grandes continúan identificando genes que ayudan a explicar una parte de la heredabilidad para la ansiedad y la depresión (5). Sin embargo, es importante señalar que un estudio reciente ha proporcionado evidencia que cuestiona la validez de hallazgos anteriores que han vinculado a varios de los genes candidatos familiares y «sospechosos habituales» (por ejemplo, polimorfismos del gen para la proteína transportadora de serotonina) para estar fuertemente asociados con ansiedad y depresión (6). El trauma de la vida temprana, el abandono, la crianza inadecuada y el estrés continuo son algunos de los factores ambientales que contribuyen a la probabilidad de desarrollar ansiedad, depresión y otros trastornos relacionados con el estrés. La adolescencia es un período particularmente vulnerable, ya que los desafíos psicosociales de la adolescencia convergen con cambios rápidos y sustanciales en el desarrollo del cerebro y en las hormonas. Antes de la aparición de los trastornos de ansiedad y la depresión mayor, se pueden identificar fenotipos de riesgo o rasgos de personalidad como la inhibición del comportamiento (7) y el neurotismo (8), que también son parcialmente hereditarios, y proporcionar una oportunidad para desarrollar estrategias de intervención temprana para niños en riesgo.

Dos ensayos clínicos ahora clásicos han evaluado la eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y las terapias cognitivas para el tratamiento de trastornos graves de depresión y ansiedad en la juventud. El Estudio de Tratamiento para Adolescentes con Depresión fue un ensayo aleatorizado de 12 semanas que involucró a 439 adolescentes con depresión mayor en el que se comparó fluoxetina, terapia cognitivo-conductual (TCC), TCC más fluoxetina y placebo (9). Los resultados demostraron que la fluoxetina más CBT y la fluoxetina solas fueron significativamente mejores que el placebo, con la combinación superando a la fluoxetina sola. La TCC por sí sola no difirió estadísticamente del placebo (fluoxetina más TCC, respuesta del 71%; fluoxetina sola, respuesta del 60,6%; TCC sola, respuesta del 43,2%; placebo, respuesta del 34,8%). Con el tratamiento continuo, las tasas de respuesta se mantuvieron altas hasta 36 meses (10). El Estudio Multimodal de Ansiedad Infantil/Adolescent fue un ensayo clínico aleatorizado que comparó 14 sesiones de TCC con 12 semanas de sertralina más TCC, sertralina sola o placebo en 488 niños y adolescentes (7-17 años de edad) con trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad generalizada o fobia social (11). Los resultados demostraron que todas las terapias fueron más eficaces que el placebo y que la combinación de sertralina más TCC fue superior a los otros tratamientos activos (sertralina más TCC, respuesta del 80,7%; TCC, respuesta del 59,7%; sertralina sola, respuesta del 54,9%; placebo, respuesta del 23,7%). El seguimiento a largo plazo de 319 de estos niños reveló que solo el 22% estaban en remisión estable, mientras que el resto estaban crónicamente enfermos o habían recaído (12). En conjunto, estos estudios destacan la eficacia de las intervenciones a relativamente corto plazo y señalan la necesidad de tratamientos que puedan afectar fundamentalmente las trayectorias del desarrollo infantil que permitan que las intervenciones iniciales tengan efectos positivos duraderos.

Ansiedad y depresión un problema pre-frontal y límbico

En este sentido, es necesaria una comprensión más completa de la fisiopatología subyacente a los trastornos de ansiedad y la depresión mayor en la juventud para avanzar en el desarrollo de nuevas estrategias de intervención temprana. Los estudios de neuroimagen sugieren que la ansiedad y la depresión comparten alteraciones en la función de los circuitos prefrontales-límbicos que subyacen a la regulación adaptativa de la emoción y el procesamiento de la ansiedad (13), y los estudios también muestran alteraciones en el procesamiento relacionado con la recompensa que están asociadas con la ansiedad y la depresión (14, 15). Sin embargo, para ir más allá de las asociaciones entre el cerebro y el comportamiento que se han identificado con la neuroimagen, los estudios preclínicos son críticos para dilucidar los mecanismos potenciales que subyacen a la fisiopatología relacionada con la ansiedad y la depresión. Por varias razones, el desarrollo de modelos animales preclínicos válidos de depresión ha sido un desafío. En contraste, la ansiedad y el miedo se pueden modelar eficazmente en roedores y primates no humanos (13, 16), y dicha investigación ha llevado a una comprensión profunda de los circuitos, células y moléculas que están involucrados mecánicamente en la mediación de la ansiedad adaptativa y patológica. La expansión evolutiva de la corteza prefrontal de primates hace que los primates no humanos sean particularmente valiosos para modelar la ansiedad humana, ya que la corteza prefrontal de primates expandida está involucrada prominentemente en la mediación de experiencias emocionales internas y procesos cognitivos que son únicos para las especies de primates y que, cuando son aberrantes, contribuyen a la psicopatología.

Los circuitos neuronales subyacentes al miedo y la ansiedad incluyen estructuras subcorticales como núcleos específicos de amígdala, el núcleo del lecho de la estría terminal, el hipocampo anterior y regiones del tronco cerebral como el gris periacueductal (17). Estas regiones subcorticales, a través de su conectividad sináptica, trabajan en concierto con la corteza prefrontal ventromedial, la corteza insular anterior, la corteza cingulada anterior y otras regiones de la corteza orbitofrontal posterior para regular y procesar la ansiedad. En relación con la depresión mayor, la presencia de anhedonia es una característica clínica que distingue claramente la depresión de la ansiedad. Esta capacidad disminuida para disfrutar y comprometerse con el mundo de uno está en parte mediada por la función alterada de los circuitos de recompensa del cerebro. Para el examen, los estudios de neuroimagen en adolescentes con depresión demuestran una responsabilidad alterada relacionada con la recompensa de varios componentes de este sistema, incluidos el núcleo accumbens y el estriado, así como regiones corticales como la corteza insular y la corteza cingulada anterior (14).

Tratamiento del duelo prolongado en niños y adolescentes

La pérdida de un ser querido durante la infancia es traumática y aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades psiquiátricas relacionadas con el estrés, como la depresión y el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Boelen y coautores (18) presentan datos de un ensayo clínico aleatorizado que compara la TCC dirigida a lidiar con el duelo con una intervención que emplea asesoramiento de apoyo en 134 niños y adolescentes que cumplían con los criterios para el trastorno de duelo prolongado. El trastorno de duelo prolongado, que se agregó recientemente a la CIE-11, se define por la presencia de síntomas de duelo significativos e interferentes que duran más allá de los primeros 6 meses después de una pérdida. Aunque no está en el DSM-5, el trastorno de duelo prolongado es similar al diagnóstico de DSM-5 de trastorno de duelo complejo persistente. En este estudio, cada participante recibió nueve sesiones de las terapias respectivas, y sus padres o cuidadores recibieron cinco sesiones de terapia centradas en apoyar a sus hijos y fortalecer su relación con su hijo. Los resultados demostraron que, cuando se evaluaron a los 3, 6 y 9 meses después del tratamiento, ambos tratamientos tuvieron efectos positivos. Sin embargo, el grupo de TCC demostró mayores disminuciones en los síntomas de duelo en todos los puntos de tiempo posteriores al tratamiento, y a los 6 y 12 meses, la TCC superó considerablemente el asesoramiento en los dominios de la depresión y los síntomas del TEPT. Margaret Crane y Lesley Norris, candidatos al doctorado, junto con el Dr. Philip Kendall de Temple University, contribuye con un editorial que habla de ir más allá de los hallazgos presentados en este estudio hacia el desarrollo de enfoques de tratamiento personalizados para el duelo prolongado y la modificación de las estrategias de tratamiento actuales para hacerlos más ampliamente accesibles para los jóvenes que sufren (19).

Una intervención en niños que viven en la pobreza destinada a reducir el desarrollo posterior de la psicopatología

La pobreza está asociada con numerosos factores que son estresantes y traumáticos. Para evaluar la medida en que una intervención escolar temprana puede hacer una diferencia para los niños empobrecidos, Bierman et al. (20) reportan datos de un ensayo clínico aleatorizado que examina los efectos de una intervención basada en la evidencia en el desarrollo de la psicopatología, cuando se evalúan años más tarde durante la adolescencia. En este estudio, 356 niños de 4 años de familias de bajos ingresos recibieron una intervención que consistía en un programa de aprendizaje socio-emocional combinado con un programa de lectura interactiva que se comparó con las prácticas educativas habituales. Los niños fueron reclutados de tres condados de Pensilvania y provenían de familias con un ingreso anual medio de $15,000. Si bien las diferencias entre las intervenciones no fueron aparentes cuando los niños estaban en séptimo grado, se observaron diferencias significativas cuando los niños llegaron al noveno grado. Por ejemplo, significativamente menos problemas de conducta, síntomas emocionales y problemas de compañeros estuvieron presentes en los estudiantes de noveno grado que, a los 4 años de edad, habían participado en el programa de aprendizaje socioemocional. Este estudio subraya la necesidad de ver el problema social de la pobreza como estresante y traumático, las disparidades en la atención médica asociadas con la pobreza y los profundos efectos que la pobreza puede tener en las familias y los niños. Los hallazgos son alentadores, con importantes implicaciones para la salud pública, y apoyan claramente las intervenciones tempranas destinadas a promover un desarrollo social, emocional y cognitivo saludable en los niños que enfrentan la adversidad crónica de crecer en la pobreza.

Vínculos entre la activación neuronal y marcadores inflamatorios en sangre en niños pobres

Miller y los coautores presentan datos de una muestra de adolescentes tempranos que apoyan una mayor asociación entre la activación cerebral y la inflamación periférica que es selectiva para los niños que viven en la pobreza (21). Los hallazgos pueden arrojar luz sobre por qué los niños desfavorecidos tienen mayores vulnerabilidades para desarrollar enfermedades psiquiátricas y físicas. El estudio se realizó en 207 niños de 12 a 14 años del área de Chicago que provenían de familias de todo el espectro socioeconómico. Para explorar un vínculo entre la inflamación periférica y la función neuronal, los investigadores correlacionaron los marcadores inflamatorios sanguíneos (proteína C reactiva, factor de necrosis tumoral-α e interleucinas-6, -8 y -10) con medidas funcionales de neuroimagen que evaluaron la activación neuronal relacionada con la amenaza y la recompensa. En primer lugar, los autores encontraron que los niños que viven en la pobreza tenían niveles más altos de inflamación que los niños de entornos socioeconómicos más altos. Además, los resultados demostraron que en los niños empobrecidos, los marcadores inflamatorios se correlacionaron positivamente con la amígdala relacionada con la amenaza y la activación estriada relacionada con la recompensa. Los autores especulan que este mayor acoplamiento entre los procesos neuronales e inflamatorios puede deberse al impacto en el desarrollo de la adversidad crónica y puede ser un mecanismo que vincula la pobreza con el aumento de la reactividad al estrés y la enfermedad. Curiosamente, la relación positiva entre los marcadores inflamatorios y la activación estriada no estaba en la dirección predicha. El Dr. Charles Nemeroff, de la Universidad de Texas en Austin, contribuye con un editorial que enfatiza los efectos nocivos de la pobreza en la mala salud y las enfermedades mentales y profundiza en las alteraciones inmunitarias y neuronales que se encuentran en los niños que crecen en condiciones tan empobrecidas y desafortunadas (22).

Los estudios de neuroimagen no son buenos predictores de la ideación y el comportamiento suicida infantil

Vidal-Ribas y sus compañeros de trabajo (23) utilizan la gran base de datos de imágenes multimodales ABCD para evaluar exhaustivamente la utilidad de las medidas estructurales y funcionales del cerebro en la predicción de pensamientos y comportamientos suicidas infantiles. En una muestra de 7,994 niños de 9 a 10 años, los investigadores encontraron que el 14,3% de la muestra, o 1.140 niños, tenían ideas o comportamientos suicidas según lo informado por ellos mismos o por los cuidadores. La aparición de pensamientos y comportamientos suicidas se asoció con un aumento de los niveles de psicopatología y adversidad psicosocial. De las más de 5.000 pruebas estadísticas que se realizaron con múltiples medidas de imagen (para evaluar el espesor cortical, la conectividad funcional en estado de reposo y la activación funcional relacionada con la tarea), solo una prueba sobrevivió a la corrección para comparaciones múltiples. Este hallazgo reveló una relación entre la reducción del grosor del banco izquierdo del surco temporal superior y los pensamientos y comportamientos suicidas reportados por el cuidador. Los autores sacan la conclusión de estos hallazgos negativos generales de que los métodos actuales de neuroimagen no son útiles para reflejar los fundamentos biológicos de la ideación y el comportamiento suicida en la juventud. En su editorial, el Dr. Randy Auerbach de la Universidad de Columbia y los Drs. Henry Chase y David Brent de la Universidad de Pittsburgh discuten la naturaleza integral y exhaustiva del estudio, el significado potencial del hallazgo de sulcus temporal superior y otros aspectos críticos que vale la pena considerar en futuros estudios dirigidos a comprender los factores subyacentes al suicidio juvenil (24).

Niños con problemas para postergar las recompensas se relacionan con comportamiento disruptivo y rasgos insensibles-no emocionales

Hawes et al. examinan la medida en que los niños con trastornos del comportamiento disruptivo (DDB) (por ejemplo, trastorno desafiante de oposición y trastorno de conducta) tienen alteraciones en las respuestas neuronales a la anticipación y recepción real de una recompensa (25). Al igual que en el estudio Vidal-Ribas et al. (23), estos investigadores utilizaron la base de datos de neuroimagen ABCD para proporcionar un gran tamaño de muestra. Se ha planteado la hipótesis de que las alteraciones en el procesamiento de recompensas caracterizadas por dificultades para retrasar la gratificación y la sobrevaloración de las recompensas inmediatas subyace a los fenotipos externalizadores. En este estudio, se examinó la activación cerebral relacionada con la recompensa en respuesta a una tarea de retraso de incentivo monetario en jóvenes con DDB que se subdividieron en aquellos con DDB solamente (N = 276) y aquellos con DDB con rasgos calloso-no emocionales (N = 198), una característica que es más probable que se asocie con el comportamiento antisocial. Los datos de estos niños se compararon con los datos de neuroimagen de 693 jóvenes en desarrollo típico. Los niños tenían, en promedio, 9,5 años cuando se estudiaron. Los hallazgos del estudio demostraron que independientemente de la presencia de rasgos calloso-no emocionales, los jóvenes con DBD mostraron una disminución de la activación cingulada anterior dorsal en respuesta a la anticipación de la recompensa y un aumento de la activación orbital cortical y del núcleo accumbens durante la recepción de la recompensa. También se observaron algunas diferencias de activación neural entre el grupo solo DBD y el grupo de rasgo calloso-no emocional DBD. En conjunto, estos hallazgos arrojan luz sobre los sistemas de control cortical y los sustratos neuronales relacionados con la recompensa subcortical que pueden subyacer a los comportamientos inadaptativos característicos de los jóvenes con DBD.

La motivación previa al tratamiento se asocia con mejor respuesta a la psicoterapia en jóvenes con trastornos de ansiedad

Sequeira y sus compañeros de trabajo (26) exploran el uso de medidas de imágenes funcionales previas al tratamiento para predecir las respuestas al tratamiento a la psicoterapia en niños de 9 a 14 años con trastornos de ansiedad (es decir, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad generalizada o trastorno de ansiedad social). Al igual que otros artículos en este número, este estudio sondeó la activación cerebral relacionada con la recompensa. En este caso, la activación de las regiones cerebrales que abarcan la corteza prefrontal medial y el estriado se comparó entre las condiciones de ganar una recompensa en relación con la experiencia de perder. El estudio incluyó a 50 niños tratados con 16 sesiones de TCC, 22 niños tratados con terapia centrada en el niño y 37 jóvenes de comparación sanos. La intervención fue efectiva, ya que el 67% de los pacientes, independientemente del tratamiento, respondieron a la intervención. Antes del tratamiento, se encontró una mayor activación de la corteza prefrontal medial en los pacientes con ansiedad en comparación con los sujetos de control. Sin embargo, los autores señalan que esta diferencia en la activación prefrontal medial podría explicarse por la co-ocurrencia de síntomas depresivos en el grupo de ansiedad. Es importante destacar que los autores encontraron que como grupo, los respondedores al tratamiento en comparación con los no respondedores habían aumentado la activación previa al tratamiento de las regiones que abarcaban la corteza cingulada anterior subgenual y el núcleo accumbens. Estos hallazgos iniciales apuntan a la importancia potencial de entender los sistemas cerebrales relacionados con la recompensa en relación con los resultados psicoterapéuticos en jóvenes con ansiedad. Los autores especulan que una mayor responsabilidad estriada a las recompensas antes del tratamiento podría estar asociada con una mayor motivación y compromiso con la terapia.

Ensayo de prueba de la ketamina para la depresión en adolescentes

Dwyer y sus colegas (27) informan de los resultados de un pequeño estudio aleatorizado de doble ciego cruzado de dosis única en 17 adolescentes con depresión mayor que no habían respondido a al menos un ensayo adecuado de un antidepresivo. En este ensayo, se administró ketamina intravenosa (0,5 mg/kg) o midazolam intravenoso (0,045 mg/kg) a cada paciente en un diseño cruzado con un intervalo de 2 semanas entre tratamientos. Los pacientes permanecieron tomando sus medicamentos psiquiátricos actuales durante todo el estudio. Dieciséis pacientes completaron ambos tratamientos, y el resultado principal fue la gravedad de la depresión medida con la Escala de Clasificación de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) 24 horas después de la infusión. Los resultados demostraron que 24 horas después de la infusión, la ketamina tuvo un efecto significativamente mayor que el midazolam en la reducción de los síntomas depresivos. Para la infusión de midazolam, la puntuación media de MADRS antes del tratamiento fue de 31,88, y 24 horas más tarde fue de 24,13. Para la infusión de ketamina, la puntuación media de MADRS antes del tratamiento fue de 30,56, y 24 horas más tarde fue de 15,44. Los respondedores se definieron por una reducción del 50% en la puntuación MADRS, y se encontró que la ketamina se asoció con una respuesta en el 77% de los pacientes, con el 35% de los pacientes respondiendo al midazolam (cinco de seis de estos participantes también respondieron a la ketamina). En comparación con el midazolam, las infusiones de ketamina se asociaron con puntuaciones MADRS reducidas en todos los puntos de tiempo medidos hasta 14 días después de la perfusión. La ketamina se asoció con efectos secundarios disociativos que fueron transitorios, así como con cambios transitorios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca. En su editorial (28), los Dres. Parikh y Walkup de la Universidad Northwestern discuten la importancia potencial de este hallazgo en relación con el tratamiento de la depresión adolescente, pero también ponen en contexto cuestiones como el pequeño tamaño de la muestra, la dificultad para mantener la ceguera debido a los efectos disociativos de la ketamina y las preocupaciones planteadas por otros con respecto al papel de los opiáceos en la mediación de los efectos de la ketamina en relación con su potencial de adicción (29).

Conclusiones

Muchos trastornos psiquiátricos tienen sus orígenes temprano en la vida, lo que es claramente el caso de la ansiedad y la depresión. Además, el período de transición adolescente es un momento de mayor riesgo durante el cual tienden a surgir enfermedades psiquiátricas, especialmente depresión. Aunque existen tratamientos adecuados para jóvenes con ansiedad y trastornos depresivos, muchas personas no responden a los tratamientos actuales, y es importante enfatizar que muchos jóvenes con enfermedades psiquiátricas no tienen acceso a los tratamientos disponibles. No hay duda de que necesitamos mejores tratamientos y un mejor acceso para los niños que sufren de estos trastornos.

Este número de la revista destaca las ideas recientes y los avances clínicos relacionados con el tratamiento de los trastornos de ansiedad y la depresión mayor. Los hallazgos con el potencial de afectar directamente la atención clínica de los jóvenes incluyen: demostración de la eficacia de la Terapia Cognitiva Conductual (TCC) en el tratamiento del duelo prolongado; intervenciones socioemocionales y cognitivas en la escuela temprana en niños desfavorecidos que previenen la psicopatología adolescente; la rápida eficacia y seguridad de la ketamina en la reducción de los síntomas depresivos en jóvenes con depresión resistente al tratamiento; y la promesa de usar neuroimagen funcional para informar la elección del tratamiento y predecir los resultados en jóvenes con trastornos de ansiedad.

La investigación continua centrada en una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes al riesgo de vida temprana para desarrollar trastornos de ansiedad y depresión mayor es fundamental para el desarrollo de estrategias de tratamiento novedosas y mejoradas. Se deben dedicar esfuerzos al desarrollo de tratamientos que tengan el potencial de afectar positivamente las trayectorias de neurodesarrollo en riesgo de los niños vulnerables. Tales intervenciones tempranas proporcionan la esperanza de ir más allá del tratamiento sintomático y hacia estrategias de prevención.